Автор: Кристофер С Глиссон, DO, MS, FAAN
Пер. с англ. Н.Д. Фирсовой (2018)
Введение
Оптический нейромиелит, или оптикомиелит (neuromyelitis optica, NMO, ранее известный как болезнь Девика) и спектр оптикомиелит-ассоциированных расстройств (neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD) представляют собой воспалительные нарушения центральной нервной системы, характеризующиеся тяжелой иммуноопосредованной демиелинизацией и повреждением аксонов, преимущественно поражающие зрительные нервы и спинной мозг. Традиционно считающийся вариантом рассеянного склероза, NMO теперь признан в качестве отдельной клинической единицы, из-за своих уникальных иммунологических особенностей. Открытие специфического для заболевания сывороточного антитела к NMO-иммуноглобулину G (IgG), которое избирательно связывает аквапорин-4 (AQP4), привело к более глубокому пониманию разнообразия спектра расстройств.
История
Первые клинические описания NMO появились более ста лет назад, когда Девик и Го зарегистрировали серию пациентов с монофазным течением двустороннего (или быстропоследовательного) неврита зрительного нерва и миелита. Часто после этих приступов наступала серьезная инвалидность. Однако со временем значительные различия в представлении признаков, клинического течения и степени накопленной инвалидности у пациентов с предполагаемым NMO сделали его отличие от рассеянного склероза менее четким. Ранее считалось, что NMO и рассеянный склероз представляют собой одно заболевание с различными фенотипами и экспрессией. Тем не менее, все больше данных свидетельствует о том, что NMO отличается от классического рецидивирующего рассеянного склероза патогенезом, особенностями визуализации и биомаркеров, невропатологией и реакцией на лечение.
Патогенез
Причина NMO и NMOSD неизвестна. Как и при рассеянном склерозе, аутоиммунный воспалительный каскад приводит к демиелинизации и повреждению аксонов.
При NMO в демиелинизацию и воспаление вовлекаются множественные сегменты спинного мозга и зрительные нервы в сочетании с потерей аксонов, периваскулярной лимфоцитарной инфильтрацией и пролиферацией сосудов. В отличие от рассеянного склероза, некроз и кавитация обычно затрагивают как серое, так и белое вещество. Нейропатологические особенности NMO при вскрытии – это гораздо более тяжелое некротическое поражение спинного мозга, чем неполная демиелинизация.
В то время как рассеянный склероз является в основном клеточно-опосредованным расстройством, патофизиология NMO, как полагают, в первую очередь опосредуется гуморальной иммунной системой. Несколько доказательств подтверждают аутоиммунный патогенез NMO. Самым важным из них была идентификация специфического для болезни аутоантитела NMO, антитела NMO-иммуноглобулина G (IgG), также называемого аутоантителом аквапорин-4 (AQP4). Показано, что титры аутоантител AQP4 в сыворотке крови в надире клинических приступов коррелируют с длиной продольно-распространенных поражений спинного мозга. Кроме того, в нескольких исследованиях было показано, что сывороточные титры анти-AQP4 коррелируют с клинической активностью заболевания, снижаются после иммуносупрессивного лечения и остаются низкими во время ремиссий.
AQP4, целевой антиген NMO-IgG, представляет собой белок водного канала, высоко концентрированный в сером веществе спинного мозга, периакведуктальных и перивентрикулярных областях и астроцитарных ножках, формирующих гематоэнцефалический барьер. Теперь ясно, что NMO-IgG (анти-AQP4) играет непосредственную роль в патогенезе NMO. При поражениях при рассеянном склерозе распределение экспрессии белка AQP4 зависит от стадии демиелинизации, в то время как при повреждениях при NMO происходит потеря экспрессии AQP4, которая не связана со стадией демиелинизации. Кроме того, интратекальные анти-AQP4-антитела были идентифицированы у пациента с NMO в начале заболевания; моноклональные рекомбинантные антитела, полученные от этого пациента, индуцировали NMO-специфическую иммунопатологию у крыс, демонстрируя прямую патогенную роль антител AQP4. Воспалительные процессы при NMO, в первую очередь, нацелены на астроциты; область пострема (area postrema), по-видимому, является предпочтительной мишенью для антител NMO-IgG, которые связываются с водными каналами астроцитов AQP4, что приводит к дисфункции астроцитов и клиническим проявлениям в виде тошноты и рвоты.
Эпидемиология
Распространенность NMO в различных исследованиях колеблется от 0,5 до 10 на 100 000. Зафиксированы этнические, географические и гендерные различия. Зарегистрированная заболеваемость NMO женщин в 10 раз выше, чем мужчин. От монофазных NMO (от 1 до 10% пациентов) мужчины и женщины страдают одинаково, но в статистике типичных рекуррентных NMO женщины преобладают над мужчинами – от 5:1 до 10:1. Средний возраст начала заболевания составляет от 32 до 41 года, но описаны случаи заболевания детей и пожилых людей. Для сравнения, рассеянный склероз имеет средний возраст начала 24 года и предполагаемый уровень заболеваемости среди женщин 2,3:1.
NMO представлен более широко в некоторых неевропейских популяциях по всему миру, включая африканцев, восточных азиатов и латиноамериканцев, у которых обычный рассеянный склероз встречается реже. В исследовании, которое определило серопревалентность аквапорин-4 (AQP4) – иммуноглобулина G (IgG), частота и распространенность аутоиммунных реакций NMO/NMOSD и AQP4 были значительно выше среди чернокожих по сравнению с белыми пациентами, у которых имелось воспалительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. В качестве примера исследование показало, что общая распространенность NMO/NMOSD на Карибском острове Мартиника (преимущественно черном) по сравнению с округом Олмстед, штат Миннесота (преимущественно белым), составила 10/100 000 против 3,9/100 000 соответственно. Однако этнические предпочтения NMO не были подтверждены некоторыми более ранними исследованиями, предполагая, что они могут представлять относительную редкость рассеянного склероза среди этих групп, а не истинный избыток NMO. В одном ретроспективном отчете было обнаружено, что пациенты из Азии и афроамериканцы/афроевропейцы, серопозитивные к AQP4, имели более молодой средний возраст начала заболевания и более высокую распространенность поражения головного мозга и его ствола, чем белые пациенты.
NMO обычно бывает спорадическим, хотя сообщалось о нескольких семейных случаях.
Клинические характеристики
Отличительными признаками NMO являются острые приступы двустороннего или быстропоследовательного неврита зрительного нерва (приводящие к серьезной потере зрения) или поперечного миелита (часто вызывающего слабость конечностей, потерю чувствительности и дисфункцию мочевого пузыря) обычно рецидивирующего течения. Приступы чаще всего происходят в течение нескольких дней с различной степенью восстановления в течение недель или месяцев.
Участие центральной нервной системы вне зрительных нервов и спинного мозга распознается у пациентов с NMO и NMOSD. Другие симптомы включают эпизоды непреодолимой тошноты, рвоты, икоты, чрезмерной сонливости в дневное время или нарколепсии, обратимого синдрома задней лейкоэнцефалопатии, нейроэндокринных расстройств и судорог (у детей). Хотя никакие клинические признаки не являются специфическими для заболевания, некоторые весьма характерны.
Неврит зрительного нерва (воспаление зрительного нерва) может быть вызван любым воспалительным состоянием или может быть идиопатическим. Неврит зрительного нерва имеет различную степень потери зрения и почти всегда связан с болью в глазах, которая ухудшается при движении глаз.
Изолированные приступы неврита зрительного нерва при NMO неотличимы от изолированных синдромов неврита зрительного нерва или синдрома, связанного с рассеянным склерозом, хотя потеря зрения обычно более выражена при NMO. В то время как большинство приступов зрительного неврита при NMO являются односторонними, быстропоследовательный зрительный неврит или одновременный двусторонний зрительный неврит весьма наводит на мысль о NMO.
Поперечный миелит. Поперечный миелит определяется как дисфункция спинного мозга, развивающаяся в течение нескольких часов или дней при отсутствии структурного поражения спинного мозга.
Вовлечение спинного мозга в NMO обычно сопровождается поперечным миелитом, характеризующимся симметричным парапарезом или квадрипарезом, дисфункцией мочевого пузыря и потерей чувствительности ниже уровня поражения спинного мозга. Сопутствующие симптомы могут включать пароксизмальные тонические спазмы туловища или конечностей, корешковую боль или синдром Лермитта. При рассеянном склерозе, напротив, миелит имеет тенденцию быть неполным и асимметричным. Пациенты с NMO обычно имеют более высокую степень демиелинизации спинного мозга, чем пациенты с рассеянным склерозом, часто с участием трех или более позвоночных сегментов на МРТ, вызывая состояние, которое называется продольно-распространенным поперечным миелитом (longitudinally extensive transverse myelitis, LETM). LETM представляет собой первую или ограниченную форму NMO у большого количества пациентов. Тем не менее, меньшинство пациентов с NMO или NMOSD имеют меньшую степень поражения спинного мозга.
Синдромы ствола мозга. У некоторых пациентов с NMOSD наблюдаются симптомы со стороны ствола мозга из-за медуллярного вовлечения. В частности, клинический синдром тошноты и рвоты или икоты area postrema, иногда не поддающийся лечению, ассоциированный с медуллярными поражениями при МРТ встречается с частотой от 16 до 43% при NMOSD. Поражение ствола мозга может привести к острой нейрогенной дыхательной недостаточности и смерти.
Спектр оптикомиелит-ассоциированных расстройств. Спектр NMO-ассоциированных расстройств определяется на основании клинических данных, визуализации и результатов исследований антител. Этот спектр включает в себя следующее:
- Ограниченные или частичные формы NMO (включает одиночные или рецидивирующие эпизоды миелита, обычно, но не всегда, с вовлечением продольно-распространенного поражения спинного мозга (т. е. поражение спинного мозга на МРТ с участием> 3 сегментов позвонка); одиночный или рецидивирующий односторонний или одновременный двусторонний неврит зрительного нерва; неврит зрительного нерва или поперечный миелит изолированный).
- Азиатский оптико-спинальный рассеянный склероз.
- Неврит зрительного нерва или продольно-распространенные поражения спинного мозга, связанные с системным аутоиммунным заболеванием.
- Неврит зрительного нерва или миелит, связанный с отчетливыми на МРТ поражениями головного мозга, типичными для NMO (т. е. с повреждениями гипоталамуса, мозолистого тела, перивентрикулярного или перипендимального ствола головного мозга на снимках Т2).
В дополнение к поражению центральной нервной системы, характерному для NMOSD, в редких случаях мишенями для атак могут быть мышцы. Существует, по крайней мере, одно сообщение о пациенте с NMO, у которого были рецидивирующие миалгии и признаки аутоиммунной миопатии с нацеливанием на сарко-леммальный аквапорин-4 (AQP4) в скелетных мышцах с помощью IgG, активирующего комплемент. Кроме того, есть несколько сообщений о временном повышении креатинкиназы сыворотки, связанном с приступами NMOSD.
Со временем категория спектра NMO-ассоциированных расстройств расширилась и теперь включает пациентов с позитивностью антител против AQP4, у которых наблюдаются единичные или повторяющиеся приступы неврита зрительного нерва, миелита, синдромов ствола мозга или синдромов головного мозга, часто неотличимых от рассеянного склероза.
Другие проявления. Другие проявления, которые могут развиваться при NMO и NMOSD, включают энцефалопатию, фульминантную мозговую демиелинизацию, дисфункцию гипоталамуса и заднюю обратимую лейкоэнцефалопатию. Симптомы, связанные с двусторонними поражениями гипоталамуса, могут включать симптоматическую нарколепсию или чрезмерную сонливость в дневное время, ожирение и различные вегетативные проявления, такие как гипотензия, брадикардия и гипотермия. В редких случаях молниеносный диффузный вазогенный отек может привести к грыже головного мозга и смерти.
Боль является типичным симптомом для NMO. В ретроспективных исследованиях пациентов с NMO или NMOSD, 80 % пациентов или более сообщают о боли, чаще всего затрагивающей туловище и ноги.
Дети. Хотя выводы ограничены небольшим числом пациентов, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что значительное меньшинство детей с NMO демонстрируют вовлечение мозговых поражений в презентацию, включающую клинические признаки энцефалопатии, судороги и/или поражения на МРТ головного мозга, напоминающие те, которые обычно наблюдаются при рассеянном склерозе или остром диссеминированном энцефаломиелите.
Течение заболеваний. NMO в 90% случаев и более имеет рецидивирующее течение. У некоторых пациентов неврит зрительного нерва и поперечный миелит развиваются одновременно; у других клинические эпизоды разделены разной по времени задержкой. Рецидив происходит в течение первого года после начального события у 60% пациентов и в течение трех лет у 90%. Как правило, тяжелые остаточные дефициты следуют за начальными и последующими приступами, что приводит к быстрому (в течение пяти лет) развитию инвалидности из-за слепоты и параплегии. В отличие от рассеянного склероза вторичная прогрессирующая фаза заболевания встречается редко. У пациентов с церебральными проявлениями могут продолжаться мозговые атаки без поражения зрительных нервов или спинного мозга.
Источники:
- Devic E. Myélite aiguë compliquée de névrite optique. Bull Med (Paris) 1894;
- Gault F. De la neuromyélite optique aiguë, Lyon 1894;
- Goulden C. Optic neuritis and myelitis. Ophthal Rev 1914;
- Beck GM. A case of diffuse myelitis associated with optic neuritis. Brain 1927;
- STANSBURY FC. Neuromyelitis optica; presentation of five cases, with pathologic study, and review of literature. Arch Ophthal 1949.